Trasplantan islotes sin inmunosupresión

Una persona consigue generar insulina de manera autónoma, gracias al trasplante de islotes pancreáticos de un donante modificados genéticamente con tecnología HIP.

Hace unos días, la empresa estadounidense Sana Biotechnology, presentaba los resultados de un estudio que ha logrado trasplantar islotes pancreáticos modificados genéticamente en un paciente sin inmunosupresión. Esta novedosa terapia celular UP421, utiliza tecnología hipoinmune (HIP) capaz de modificar genéticamente los islotes alogénicos, es decir, provenientes de un donante fallecido.

El estudio clínico, que se está llevando a cabo en el Uppsala University Hospital, se encuentra en fase preliminar y ha contado con el apoyo de Breakthrough T1D (JDRF). Y presenta resultados clínicos preliminares a 4 semanas vista de un único paciente con diabetes tipo 1. A la espera de conocer el artículo científico, que aún no ha sido publicado, la compañía ha emitido un comunicado explicando los resultados clínicos significativos de su estudio first-in-human (fase 1).

Tocará esperar un tiempo adicional para poder extrapolar conclusiones fidedignas, mientras, repasamos y analizamos contigo todos los detalles de este importante hallazgo para la comunidad de personas con diabetes tipo 1.

¿En qué consiste esta nueva terapia?

La terapia celular en el tratamiento y cura de la dt1 está avanzando con resultados prometedores desde hace ya unos años. Cada vez aparecen más empresas de nuevas tecnologías y con estudios clínicos preliminares utilizando células beta de donantes o células madre diferenciadas a células productoras de insulina. Sin embargo, todavía existen límites e impedimentos para que estas posibles aproximaciones terapéuticas lleguen al paciente con dt1. Uno de estos límites, es la necesidad de implementar un tratamiento paralelo con inmunosupresores para que el sistema inmune del paciente no reconozca y ataque también a estas nuevas células trasplantadas. Estos tratamientos llevan asociados efectos secundarios y otros requerimientos que impiden su uso generalizado.

Una estrategia para evitar el uso de inmunosupresores y permitir que las células beta hagan su función está basada en invisibilizar estas células frente al sistema inmune, o dicho de otro modo, modificarlas para evadir el sistema inmune del paciente y que de esta forma las tolere y no las destruya. Y justo en esta línea, surge la terapia publicada por Sana Biotechnology. Pero ¿en qué consiste esta nueva terapia?

1. Como ya comentamos, se obtuvieron islotes pancreáticos de donantes fallecidos que se modificaron genéticamente en el laboratorio usando la tecnología HIP.
2. Se inyectaron intramuscularmente al paciente el número apropiado de islotes.
3. La tecnología HIP consiste básicamente en editar la información genética de las células beta para que no sean reconocidas por el sistema inmune y puedan evadirlo.

¿Cómo se modifican genéticamente los islotes?

Para que el sistema autoinmune de la persona trasplantada no los detecte como una amenaza y los destruya, se han modificado genéticamente al menos 3 componentes relacionados directamente con el sistema inmune: 

• Se han alterado los componentes del complejo principal de histocompatibilidad (MHC), en concreto de las moléculas HLA de clase I y II. Estas moléculas son fundamentales para el reconocimiento inmunitario, ya que presentan antígenos a las células T. Al reducir o eliminar estas moléculas, las células modificadas pueden evitar que el sistema inmunitario las identifique como extrañas.
• Se ha desactivado (knockout) del gen que codifica la beta-2-microglobulina (B2M), una molécula esencial para la expresión estable de las moléculas HLA de clase I en la superficie celular. Al eliminar la B2M, se elimina eficazmente la presentación de HLA de clase I, lo que reduce la probabilidad de reconocimiento y ataque por parte de las células T citotóxicas.
• Se han introducido en las células genes adicionales que codifican moléculas inmunosupresoras que pueden prevenir el ataque por las células natural killer o NK (células asesinas naturales) o inhibir la actividad de las células T.

¿Cuáles han sido los resultados más relevantes de esta terapia?

En febrero del pasado año, Sana Biotechnologies ya publicó los resultados preclínicos que apoyaban el inicio de los estudios clínicos. En estos resultados, se demostró la independencia de insulina, después del trasplante de células de islotes primarios alogénicos hipoinmunes y sin tratamientos complementarios inmunosupresores, en un primate-no-humano diabético. Un año antes, en abril del 2023, publicó hallazgos similares en modelos preclínicos con ratones diabéticos humanizados.

Cuatro semanas después de ser trasplantado, el paciente ha demostrado:

1. Unos niveles detectables de péptido C, un marcador que indica la producción funcional de insulina por parte de estas células modificadas y transplantadas.
2. Un aumento de los niveles de proteína C, en respuesta específica a la comida ingerida por el paciente. 
3. Las exploraciones por resonancia magnética confirmaron la supervivencia de las células en el sitio que fueron trasplantadas.
4. No tiene ningún efecto secundario.

¿Qué diferencia esta terapia de otras publicadas con anterioridad?

• Se han utilizado células beta de islotes alogénicos de donantes fallecidos implantadas de forma intramuscular.
• Las células utilizadas se han modificado genéticamente utilizando la tecnología HIP propia de la empresa, para lograr que evadan el ataque del sistema inmune.
• El objetivo primordial de esta modificación genética es evitar el uso de inmunosupresores durante la terapia celular. Durante las 4 semanas de duración actual de la terapia, no se han administrado inmunosupresores al paciente.

¿Qué implicaciones puede tener este estudio para pacientes con dt1? ¿Se podrá aplicar este avance científico en pacientes actuales?

Habrá que ser cautos. Los resultados presentados se refieren de momento a un solo paciente, con tan sólo cuatro semanas desde del inicio del tratamiento. El tiempo será clave, para establecer conclusiones sobre la eficacia terapéutica de esta terapia, sobre su aproximación e implicaciones posteriores. Para ello, es necesario realizar un seguimiento de:

• La evolución de este paciente, en cuanto a la diabetes y a su independencia de la insulina externa.
• La viabilidad y producción de insulina continua de las células implantadas.
• La seguridad del tratamiento a largo plazo, aunque los estudios iniciales no han informado problemas de seguridad. Aún se desconoce si con el tiempo pueden aparecer efectos adversos fruto de una exposición prolongada a estas células modificadas.
• El riesgo de desarrollar tumores, ya que cualquier modificación genética plantea inquietudes sobre el potencial de formación de tumores (aunque parece que han introducido otros genes que podrían controlar este posible evento).
• Extrapolar esta terapia a otros pacientes, ya que el resultado puede variar entre individuos debido a diferencias en las respuestas del sistema inmunológico o antecedentes genéticos.

¿Que hacemos en DiabetesCERO en relación a esta nueva terapia?

En la Fundación DiabetesCERO apoyamos desde hace años las investigaciones más punteras con el fin de obtener una cura para los pacientes de diabetes tipo 1.

Actualmente, uno de nuestros grupos investigadores financiados está trabajando en el desarrollo de una inmunoterapia que re-educa el sistema inmunológico para permitir la regeneración de las células beta. La Dra. Marta Vives de IGTP, dedica su proyecto de investigación a la generación y caracterización de una inmunoterapia basada en liposomas para inducir un estado de tolerancia en el sistema inmune del paciente de dt1. La terapia actúa mediante las células dendríticas y de los macrófagos, células del sistema inmunitario capaces de ‘desactivar’ la destrucción de las células beta y producir memoria inmunológica de forma similar a una vacuna.

Puedes consultar el estudio original aquí.