Agonismo de LRH-1/NR5A2 para estimular la regeneración de las células beta de los islotes humanos con acoplamiento inmunológico
En 2018 se creó un consorcio para apoyar la investigación de la cura de la diabetes tipo 1 que lo forman personal sanitario, científicos y representantes de pacientes. Lidera el equipo de Investigación el científico Benoit Gauthier (que desarrolla su actividad en CABIMER), participan profesionales sanitarios de los hospitales Puerta del Mar (Cádiz) y Virgen Macarena (Sevilla); la Doctora Marta Vives-Pi y la Doctora Silvia Rodríguez, científicos del Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol (Barcelona); el Biobanco del SSPA, y la Fundación DiabetesCERO. A continuación os desarrollamos los últimos avances en investigación de dicho consorcio.
Realizaciones
En el contexto de una subvención de la JDRF concedida al Dr. Gauthier en la que DiabetesCERO es socio junto con la Dra. Marta Vives-Pi (IGTP, Barcelona) así como el Hospital Virgen de Macarena y el biobanco andaluz, hemos conseguido varios logros importantes en los últimos dos años.
- El primer y principal logro ha sido la exitosa colaboración con DiabetesCERO y los distintos hospitales españoles que han convocado y reclutado a pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (DMT1) y a sus familias, que han respondido de forma abrumadora y han donado su sangre para el estudio. Estamos eternamente agradecidos y esperamos que en los próximos meses podamos continuar con la recogida y finalizar el estudio.
- Un segundo logro importante ha sido la validación de que nuestro pequeño agonista químico, BL001, confiere un fenotipo antiinflamatorio a los macrófagos y a las células dendríticas (DCs), así como la expansión de las células T reguladoras (Tregs) derivadas de pacientes con DMT1. Paralelamente, los factores de señalización secretados por estas células también se alteraron, favoreciendo una interacción antiinflamatoria entre las células inmunitarias. En consecuencia, también se redujo la proliferación de células T CD4+ y CD8+, lo que favoreció un entorno antiinflamatorio y tolerogénico.
- Un tercer logro fue la demostración exitosa de que BL001 puede transmitir la supervivencia y la función a largo plazo de los islotes humanos trasplantados en ratones C57BL/6 inmunocompetentes e hiperglucémicos, lo que lleva a la recuperación parcial de la normoglucemia.
En conjunto, estos logros proporcionan la prueba de concepto de que las propiedades inmunomoduladoras del eje de señalización BL001/LRH1, inicialmente caracterizado en ratones, también son funcionales en humanos.
¿Quién se beneficia de esta investigación?
Es de esperar que los pacientes y las familias que padecen diabetes mellitus de tipo 1 (DMT1) y que aún anhelan una alternativa al tratamiento con insulina se beneficien de esta investigación. En efecto, a pesar de los avances en la tecnología de dispositivos médicos y de los esfuerzos por generar células beta productoras de insulina in vitro a partir de diversas fuentes celulares, todavía no existe una terapia sólida que sustituya y proteja las células beta que se pierden en la DMT1.
Los intentos de frenar el ataque autoinmune no han logrado el control glucémico de los pacientes con DMT1, lo que pone de manifiesto la necesidad de un cambio de paradigma en el enfoque del tratamiento de la DMT1. Paradójicamente, las células beta siguen estando presentes, aunque en distintas cantidades, en los pacientes con DMT1 de larga duración, lo que indica un equilibrio alterado entre el ataque inmunitario en curso y la regeneración de las células beta que recuerda a la cicatrización de heridas no resuelta, en la que, en circunstancias normales, el entorno inmunitario antiinflamatorio promovería la curación/regeneración de los tejidos.
Nuestro enfoque único se basa en el restablecimiento de este equilibrio natural que favorece la tolerancia inmunitaria y la regeneración, es decir, la curación de las heridas, y por lo tanto se dirige a la causa fundamental de la enfermedad sin imponer a los pacientes un estrés fisiológico o psicológico, como las intervenciones quirúrgicas o el régimen inmunosupresor general, que afectará a su salud y bienestar.
Planes de futuro LRH-1/NR5A2
Los experimentos propuestos aquí nos permitirán trasladar a la fisiología humana nuestros descubrimientos anteriores en ratones de que la activación de LRH-1 mediante un pequeño agonista químico denominado BL001 promueve la tolerancia inmunológica que se acopla a la regeneración de las células beta mediante la transdiferenciación de las células alfa a beta.
Los planes futuros se centrarán en comprender mejor la red de reprogramación genética inducida dentro de las células alfa que desencadena este proceso de transdiferenciación. Será de especial interés saber si los factores derivados de las células inmunes y la vía de señalización LRH-1 de las células beta convergen en objetivos similares o si coordinan la activación de objetivos independientes que se sinergizan para estimular la transdiferenciación.
Además, los resultados aquí generados serán indispensables para establecer los beneficios y la seguridad de la activación de LRH-1 para promover la toleración y la transdiferenciación de células alfa a beta en células humanas y acelerarán la aprobación de moléculas de segunda generación con una solubilidad y una eficacia de unión mejoradas para los ensayos clínicos.
Artículo escrito por el Doctor Benoit Gauthier, investigador y jefe del grupo de Desarrollo y Regeneración de Islotes Pancreáticos en CABIMER.
