Descubren una nueva técnica que mejora la supervivencia de los islotes mediante R-VECs tras el trasplante
Un reciente estudio llevado a cabo por científicos estadounidenses, ha dado un paso más hacia el éxito del trasplante de islotes pancreáticos en personas con diabetes tipo 1. En concreto, el estudio desarrolla una novedosa técnica para mejorar la vascularización, uno de los mayores desafíos en el trasplante de estos islotes, a través la reprogramación de células endoteliales (R-VECs), las que recubren nuestros vasos sanguíneos.
En la actualidad, el trasplante de islotes, de distinta procedencia, es una estrategia potencial para restaurar la producción de insulina en pacientes con dt1. Sin embargo, uno de los principales obstáculos a los que se enfrentan las personas trasplantadas, es la pérdida de vascularización de esos islotes tras el trasplante, poniendo en riesgo la supervivencia y funcionalidad de los islotes.
Aunque los islotes representan solo el 2% de la masa pancreática, reciben alrededor del 20% del flujo sanguíneo del órgano. Además, durante el proceso de aislamiento y cultivo de los islotes se compromete su viabilidad y existe regresión celular. Si bien ya se han publicado estrategias de investigación que ahondan en ambos aspectos, la gran mayoría de estudios se llevan a cabo a través de la implantación hepática de islotes aislados.
El estudio, financiado parcialmente por Breakthrough T1D, que lleva por título «Vascularization of human islets by adaptable endothelium for durable and functional subcutaneous engraftment», ha sido publicado en la prestigiosa revista científica Science Advances.
Profundicemos en el estudio
Como avanzamos, este estudio introduce el uso de células endoteliales reprogramadas (R-VECs) para mejorar la vascularización de islotes trasplantados en un modelo preclínico. En concreto, explora cómo las células endoteliales (EC) pueden mejorar la vascularización de los islotes pancreáticos humanos.
Dado que las células endoteliales (EC) normales tienen una baja viabilidad en el laboratorio, los autores han modificado dichas EC mediante la introducción de un gen a fin de obtener lo que ellos definen como células vasculares endoteliales reprogramadas (R-VECs).
El estudio demuestra, en primer lugar a través de experimentos in vitro, que las R-VECs pueden vascularizar los islotes humanos y apoyar la secreción de insulina estimulada por glucosa. Una vez comprobado este importante rol de apoyo de las R-VECs en la viabilidad y funcionalidad de los islotes pancreáticos, los autores deciden probar en un segundo grupo de experimentos, si el trasplante conjunto (R-VECs + islotes) subcutáneo en un modelo de diabetes en ratón, también mejora la viabilidad y funcionalidad de las células beta.
Cuando se trasplantaron los islotes pancreáticos junto con R-VECs en ratones diabéticos, estos islotes se vascularizaron de forma notable permitiendo el suministro de sangre. Además fueron capaces de revertir la hiperglucemia, demostrando su potencial para un injerto duradero y funcional. No solo eso, sino que además el soporte de las R-VECs facilita la secreción de insulina estimulada por glucosa y el flujo de calcio, que son indicadores clave de la función de los islotes. Otro dato relevante es que independientemente del origen de las R-VECs, estas demuestran capacidad plástica para adquirir características endoteliales específicas del tejido adyacente a los islotes cuando se cocultivan con ellos.
En otras palabras, durante el co-cultivo de R-VECs con islotes pancreáticos ambos tipos celulares se apoyan recíprocamente. Es decir, la comunicación cruzada entre las R-VECs y los componentes celulares de los islotes nativos establece un nicho de apoyo para la homeostasis de los islotes (su equilibrio interno), mejorando su viabilidad y su funcionalidad. En resumen, el estudio propone las R-VECs como una solución prometedora para mejorar los resultados del trasplante de islotes mediante la creación de un nicho vascular adecuado que imita las condiciones fisiológicas.
Hallazgos clave del estudio
Resultados en cultivos de laboratorio (in vitro):
- Las R-VECs pueden formar redes vasculares funcionales y adaptarse a los entornos de los islotes.
- A su vez, los islotes humanos cultivados dentro de esta red vascular formada por R-VECs son dinámicamente funcionales.
- Los ensayos de secreción de insulina estimulada por glucosa confirmaron la funcionalidad de los islotes.
- Los patrones de secreción de insulina fueron bifásicos, consistentes con el comportamiento de los islotes nativos.
Resultados en modelos animales (in vivo):
- El cotrasplante subcutáneo de islotes humanos con R-VECs revirtió la hiperglucemia en ratones diabéticos inducidos con estreptozotocina.
- Los ratones cotrasplantados con islotes y R-VECs demostraron una mejor tolerancia a la glucosa y niveles de insulina.
- Las R-VECs contribuyeron significativamente a la vascularización de los islotes trasplantados.
- Los injertos mostraron una vascularización extensa tanto por parte de las R-VECs como de las células endoteliales del huésped.
- Los niveles de vascularización en los islotes cotrasplantados fueron comparables a los de los islotes nativos.
- Las R-VECs se adaptaron para expresar características de células endoteliales específicas de los islotes: el análisis de expresión génica diferencial reveló cambios en las R-VECs debido a la interacción con los islotes.
¿Qué implicaciones tiene este estudio para el tratamiento de las personas con diabetes tipo 1?
Este estudio preclínico representa un indudable avance científico en una futura estrategia curativa de la diabetes tipo 1 mediante trasplante de islotes pancreáticos o células beta. Aportando novedades significativas respecto al estado actual de esta técnica. Por un lado, el uso de células endoteliales reprogramadas, administradas de forma conjunta con los islotes; por otro lado, la implantación subcutánea de este co-cultivo. Con estas dos aportaciones los autores del estudio demuestran la mejora sustancial de la viabilidad y de la funcionalidad de los islotes ya sea a nivel in vitro como (de forma más relevante) a nivel in vivo en un modelo de diabetes tipo 1 en ratones.
Hasta la fecha ya se han publicado algunos estudios clínicos con el uso de terapias celulares de trasplante de islotes pancreáticos y este estudio potencia aún más esta estrategia. Incorporando mejoras notables que pueden impactar directamente en los estudios futuros con pacientes. Sin embargo, aún se requieren más estudios antes de que pueda hacer el salto a estudios clínicos en pacientes y finalmente aprobar su uso de forma generalizada.
Apoyamos terapias celulares
Desde la Fundación DiabetesCERO, apoyamos activamente investigaciones innovadoras enfocadas en la cura de la diabetes tipo 1. Uno de los proyectos que financiamos es el liderado por la Dra. Rosa Gasa en el IDIBAPS (Barcelona), que trabaja en la generación de células productoras de insulina a partir de células de la piel mediante un proceso de «reprogramación directa».
Este enfoque busca transformar células de la piel del propio paciente en células beta funcionales para su posterior trasplante y que el paciente consiga producir insulina por sí mismo. El éxito del trasplante dependerá, como ya hemos visto, de la supervivencia del injerto, en la que participa una red de vasos sanguínea rica para mejorar la oxigenación y la nutrición adecuada de las células trasplantadas.
Por este motivo, la Dra. Gasa también está desarrollando estrategias para mejorar la revascularización de islotes post-trasplante, que incluye el diseño de un armazón para garantizar un entorno óptimo para la supervivencia de estas células.
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