Activación de LRH1 mediada por BL001 para promover la transdiferenciación de células alfa a células beta en un modelo de diabetes autoinmune.

Objetivo del proyecto

Analizar de forma específica cómo la molécula BL001, agonista de LRH1/NR5A2, favorece la regeneración de la masa de células beta en diabetes tipo 1 mediante transdiferenciación de células alfa a beta;  y determinar el papel de poblaciones inmunes reguladoras en la instauración de tolerancia inmunológica.

Descripción del proyecto

El proyecto parte de evidencias preclínicas en las que la activación de LRH1 por BL001 reduce la incidencia de diabetes autoinmune y protege islotes humanos y murinos frente a apoptosis inducida por citoquinas. Se plantean tres líneas experimentales: (1) evaluar en ratón el impacto de BL001 sobre la transdiferenciación de células alfa en beta y si Tregs y macrófagos M2 potencian este proceso; (2) estudiar la contribución de células ductales a la reposición del conjunto de células alfa bajo tratamiento; y (3) explorar en células humanas la capacidad de BL001 para promover la conversión de célula alfa a beta y el posible efecto facilitador de macrófagos M2. El enfoque integra regeneración tisular y modulación inmune con la vista puesta en una futura terapia “inmunoregeneradora”.

Resultados que se espera conseguir

Confirmar y caracterizar la transdiferenciación de célula alfa a beta en modelos murinos tratados con BL001;

• Delimitar las vías de señalización implicadas (incluida la ruta LRH1–PTGS2–PGE2–PTGER1) y el papel funcional de Tregs y macrófagos M2;
• Demostrar en material humano la viabilidad de inducir conversión celular y de mejorar la supervivencia y funcionalidad de islotes;
• Consolidar la base para la traslación clínica de un fármaco único con doble acción inmunomoduladora y regenerativa.

Importancia para los pacientes con diabetes tipo 1

De validarse, esta terapia podría atacar simultáneamente la causa autoinmune y la pérdida de células beta que experimenta el paciente durante la diabetes tipo 1. Supondría una terapia farmacológica capaz de restaurar la producción endógena de insulina sin necesidad de trasplantes ni inmunosupresión crónica, y reduciendo de forma significativa la dependencia de insulina exógena y el riesgo de complicaciones.